【制藥網 政策法規】為鼓勵創新，進一步指導我國細胞治療產品臨床藥理學研究，近日，國家藥品監督管理局藥品審評中心發布《細胞治療產品臨床藥理學研究技術指導原則(征求意見稿)》(以下簡稱征求意見稿)，公開征求意見至7月25日。
 

　　指導原則所涵蓋的細胞治療產品是指來源、操作和臨床試驗過程符合倫理要求，按照藥品管理相關法規進行研發和注冊申報，用于治療疾病的人體來源活細胞產品。基于目前的技術，細胞治療產品主要包括人源干細胞及其衍生細胞治療產品、免疫細胞治療產品及經基因修飾/改造的細胞治療產品等。征求意見稿表示，指導原則不適用于輸血用的血液成分，已有規定的、未經體外處理的造血干細胞移植、生殖相關細胞以及由細胞組成的組織、器官類產品等。
 

　　征求意見稿對劑量探索、細胞動力學和藥效動力學、暴露-效應關系、定量藥理學模型應用、免疫原性等5項細胞治療產品臨床藥理學研究內容進行了具體的闡釋。
 

　　征求意見稿指出，劑量探索階段的研究包括安全耐受性、細胞動力學特征、生物活性、初步的臨床治療效果及機制驗證等多個方面，可基于具體細胞治療產品類型、特點(如是否基因修飾等)，結合現有技術手段和科學認知，確定相應階段具體研究目的。并指出，劑量探索研究通常需根據產品特性，結合已有相關研究結果，綜合考慮受試人群、首次人體試驗起始劑量、劑量探索方案、樣本量、給藥方案、相關評價指標的采樣點設計及生物樣品檢測方法等多方面因素，合理設計試驗。
 

　　在細胞動力學中，征求意見稿指出，對于因缺乏特異性標記物導致無法區分內源性和外源 性細胞及其衍生物時，可通過相應細胞及其衍生物的變化趨勢來表征細胞治療產品在體內的存續狀態。干細胞相關產品通常利用其自我更新、多向分化潛能及免疫調節特性來治療疾病或修復組織，鼓勵開展干細胞治療產品體內過程研究，重點關注細胞的活力、體內的分布/遷移、增殖與分化能力和相關生物學功能。
 

　　藥效動力學主要研究細胞治療產品對機體的作用、潛在機制及其定量規律。細胞治療產品在體內可能分泌或刺激分泌特定的蛋白或其他活性成分，監測這些成分在體內的動力學特性有助于提供對療效潛力的早期解讀，在證明藥物的安全性和有效性方面發揮重要作用。
 

　　征求意見稿還指出，開展細胞治療產品暴露-效應關系研究，以細胞動力學參數和藥效學指標分別定量描述藥物體內暴露(包括系統暴露與靶部位暴露)和安全有效性，進而開展藥物劑量-暴露-效應關系研究，可為科學解釋研究結果、尋找最佳劑量及制定不同患者人群給藥方案提供支持性證據。例如當前已獲批上市的 CAR-T 類產品，暴露量指標除包括 Cmax 和 AUC0-28d 外，還建議考察 Cmax/Tmax等表征擴增速率的相關指標。用于腫瘤治療時，療效指標建議綜合考慮近期療效和遠期療效相關指標及相關標志物，安全性相關的指標包括臨床重點關注的不良反應(AEs)，如細胞因子釋放綜合征(CRS)、免疫效應細胞相關神經毒性綜合征(ICANS)和其他潛在不良事件等。
 

　　征求意見稿還對兒科人群相關考慮、聯合用藥的考慮、預處理相關考慮等進行了說明。其中，關于生產變更的考慮，征求意見稿指出，目前國內已上市的細胞治療產品主要為免疫細胞類的嵌合抗原受體T細胞治療產品(CAR-T)產品，如產品在上市后擬進行生產變更，當變更情況可能影響產品的體內過程和/或療效時，申請人一般需要開展相關研究或提供相關數據以證明變更前后產品具有可比性。
 

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